在几乎所有的病例中，标准的梅毒治疗都是抗生素青霉素，尤其是最常被称为苄基青霉素或青霉素G。肠外青霉素是指通过注射或静脉注射给药的青霉素，通常用来代替口服给药的青霉素。根据疾病的不同阶段，使用不同剂量的青霉素G。通常，治疗早期梅毒只需要一剂青霉素。对青霉素高度过敏的患者可能会服用其他抗生素，如四环素，但对其有效性存在一些担忧。。

用于治疗疾病的青霉素是从青霉中提取的。虽然这种真菌有几种，但产黄青霉是用来治疗梅毒等细菌感染的一种。除梅毒治疗外，青霉素是治疗淋病和衣原体等其他性传播疾病的标准抗生素。

梅毒分为三个阶段：一期、二期和三期梅毒。每个阶段都是通过疾病最初收缩后的时间来确定的。初级梅毒通常发生在感染疾病后的第一个月，次级梅毒发生在接下来的两到六个月，而三级梅毒在六个月后开始。早期接受梅毒治疗的患者不太可能产生长期影响。

其他类型的梅毒包括潜伏梅毒，它没有疾病的外部迹象，以及神经梅毒，它涉及中枢神经系统感染。神经梅毒在感染HIV病毒的患者中尤其常见。重要的是，在为梅毒治疗开出正确剂量的青霉素时，必须确定阶段。

初级、次级和早期潜伏梅毒的标准治疗方法是单剂量青霉素。三级和晚期潜伏梅毒治疗通常包括每周服用三周的青霉素。神经梅毒患者需要更密集的治疗；青霉素通常静脉注射长达14天。梅毒检测呈阳性的HIV阳性患者神经系统并发症的发生率较高，应更频繁地进行检查。梅毒成功治疗后，没有传播的危险。。

需要注意的是，梅毒治疗，尤其是在第二阶段和HIV患者中，可能会导致副作用。一些患者会出现贾里奇-赫克海默反应，当细菌死亡时释放毒素时，就会发生这种反应。头痛、发烧和肌肉疼痛是这种反应的常见症状，但通常会在几个小时后消失。这种反应可以用非处方止痛药治疗。