科学家已经确认了13个携带基因突变的人，这些基因突变会导致严重的疾病，但他们的健康状况令人惊讶。正因为如此，研究人员认为他们的DNA，或者他们生活的环境，可能是治疗目前被认为无法治疗的疾病的关键。

这13个人从未被确诊

在今天发表在《自然生物技术》上的这项研究中，西奈山的研究人员筛选了超过589000个基因组，寻找对严重突变的影响有抵抗力的人，科学家们称之为“复原力”的一个特征。他们确定了13名存活到成年的人，尽管他们的基因突变导致了8种严重的儿童疾病之一。其中包括囊性纤维化（一种平均寿命为37岁的慢性肺病）和史密斯-莱姆利-奥皮茨综合征（Smith-Lemli-Opitz syndrome），一种导致畸形和类似自闭症行为的疾病。但是，由于不明原因，这13个人从未被诊断出来。

近年来，研究人员发现了一些基因变异，使人们能够保持健康，尽管患病风险很高。例如，在2006年，研究人员宣布他们发现了一位血液中胆固醇含量低得惊人的年轻**。这些低水平是一个叫做PCSK9的基因的两个突变的结果-突变消除了一个重要的胆固醇调节蛋白。从那时起，制药公司就开始研究这种突变，以开发新的降胆固醇药物。这种“抵抗力”的人的存在激发了西奈山的研究人员进行大规模的基因搜索，以确定更多的人。西奈山伊坎医学院的生物学家埃里克·沙特（Eric Schadt）是这项研究的合著者，他说：“我们没有寻找修复致病突变影响的方法，而是想出了一个想法，试图找出那些有突变但没有表现出疾病的个体。”。这项研究的长期目标是模仿任何能保护那些有症状的人的东西。”然而，大自然克服了这个缺陷，这成为你的治疗，”沙特说。

寻找有弹性的个体始于收集大量数据。通过各种协议，研究人员获得了之前12项研究中收集的医学和遗传信息，包括从个人基因组公司23andMe收集的数据，共有589306个基因组。然后，科学家们用计算机程序搜索那些对儿童时期出现的严重疾病有抵抗力的人，这些疾病可能是由一种突变引起的，也可能是被称为“儿童孟德尔病”的疾病。通过剔除不好和不完整的数据，科学家们确定了303名符合他们标准的候选人。研究小组随后手工解析了他们的基因组和医学文件。在这个过程中，研究人员发现，一些候选人实际上被误诊为其他疾病。

他们的病“不可能错过”

最后，科学家们确定了13名成年人，他们的疾病“是不可能错过的，”沙特说。所有患者至少有以下一种疾病的严重突变：囊性纤维化、成骨不全、家族性自主神经障碍、单纯性大疱性表皮松解症、Pfeiffer综合征、自身免疫性多内分泌疾病综合征、无复合性钟状体发育不良和Smith-Lemli-Opitz综合征。沙特承认，13个人的数量还不足以决定是什么让他们保持健康，但这是一个重要的起点。

匹兹堡大学的人类遗传学家Dietrich Stephan说，这项研究“在某种程度上颠覆了我们过去30年来对孟德尔病的看法。”。研究人员“经历了整个分类过程，以确保这些人在成年后有明显的严重疾病的突变，他们建立了一个非常有说服力的案例，说如果这些人有这些疾病，我们就会知道。”，他说，这项研究引入了一个概念，即除了致病突变之外，还有其他药物靶点，科学家可以用来治疗病人。

并不是每个人都对这些发现印象深刻。牛津大学研究Pfeiffer综合征的遗传学家Andrew Wilkie说，科学家已经记录了一些病例，尽管有研究中提到的突变，但同一家族的一些成员从未出现症状。这意味着Pfeiffer综合征突变不能满足研究人员对明确导致疾病的基因变异的要求，他说他说：“（对Pfeiffer综合征）的影响显然被夸大了。”。

对此，沙特告诉《边缘报》，他的团队知道威尔基提到的案件。他还认为，这个例子“很好地证明”了为什么这种寻找有弹性的人的方式是合理的。对他来说，这篇文章强调了“我们在论文中提倡的搜索策略，即在有这种疾病的大家庭中寻找有弹性的个体，”他说。

“我有点惊讶它进入了自然生物技术！”

但威尔基说，这并不是这项研究的唯一问题。最大的限制之一是研究人员无法通过联系这13个人来证实他们自己的发现。其原因与每个参与者在采集DNA时签署的同意书有关。所有人都同意与其他研究小组分享他们的数据，但许多人没有得到这些研究人员重新联系的许可。威尔基说：“这意味着没有办法证实科学家们的结论。”对不起，我对这项工作不太感兴趣；我有点惊讶它进入了自然生物技术！”

埃默里大学的人口遗传学家大卫·卡特勒也质疑这一发现的重要性。他说，这项研究基本上指出，与某些突变相关的疾病风险并不像科学家想象的那么高，这一点也不奇怪。他说，支持每一种突变都会导致疾病的原始证据“太弱”，以至于作者们“几乎不可能”找到相反的证据这是一份很好的小文件，但可能比听起来更琐碎。”

科学家们今年将推出一项研究工具包

沙特知道这项研究有其局限性。他担心，例如，有人可能以自己的名义将他们生病孩子的DNA发送给23andMe，可能是出于隐私考虑。他说，如果真是这样，这就可以解释为什么有些人看起来已经成年而没有生病。也有可能有人是一个基因“马赛克”——一个用来指代那些通过基因怪癖，在身体不同部位拥有不同基因信息的人的术语。如果是这样的话，有可能某人的血液样本中含有这种突变，而他们身体中应该受到这种疾病影响的部分却没有。但对沙特来说，这项研究的重要信息并不是说有抵抗这些疾病的能力的人是存在的。他说，真正的启示是，通过观察健康人来发现有韧性的人是可能的，而且应该再次这样做。

为此，西奈山的研究人员今年将启动一项新的基因研究。这一次，研究人员将使用苹果公司的ResearchKit软件平台创建的应用程序收集自己的数据，该软件平台旨在帮助研究人员招募iOS用户参与研究。人们可以通过该应用程序注册研究，甚至可以通过电子方式同意采集自己的DNA；沙特说，研究人员希望能招收100万人。而这一次，同意程序将包括一个条款，关于重新接触那些可能对严重的儿童突变有抵抗力的人。”这是一件积极的事情；你的基因组可能掌握着治疗他人的秘密，”沙特说。