氯硝西泮最初用于预防癫痫发作，但后来发现对焦虑症患者有积极作用。进一步的研究表明，氯硝西泮治疗抑郁症也是可能的。虽然这种药物本身不能减轻抑郁症的症状，但与传统的抗抑郁药联合使用时非常有效。自这一发现以来，氯硝西泮的使用量不断增加，截至2011年，氯硝西泮已成为医生们用来帮助缓解抑郁症症状的药物之一。

这种药物通过放大其他抗抑郁药的作用来起作用。这种行为增加了抗抑郁剂的有效性，并减少了抗抑郁剂对新患者生效所需的时间。尽管有大量关于氯硝西泮治疗抑郁症的研究，但对该药物的实际作用和与大脑的相互作用知之甚少。

氯硝西泮与一类被称为选择性5-羟色胺再摄取抑制剂（SSRIs）的抗抑郁药协同作用最为有效。与短期或偶发性抑郁症相比，长期患有抑郁症的患者使用它也最有效。这种药物在治疗双相情感障碍导致的抑郁症患者时效果不佳。

氯硝西泮最初的作用继续作用于大脑中枢，即使它被用于治疗抑郁症。这意味着服用氯硝西泮治疗抑郁症可以减少白天的焦虑情绪。抑郁和焦虑经常联系在一起，所以这可能是一种有益的效果。这也意味着某些患者发生特定类型癫痫发作的风险会降低，尽管氯硝西泮确实会使癫痫发作更加严重。

氯硝西泮的一个已知副作用是抑郁。然而，这种副作用主要是由于抑郁症以外的原因服用该药物的患者所经历的。当给抑郁症患者开氯硝西泮时，伴随的抗抑郁药SSRI将抵消该药物的抑郁副作用。

一些患者在服用氯硝西泮治疗抑郁症时报告的一个问题是对药物产生耐药性。这导致剂量缓慢增加，最终变得无效。此外，由于氯硝西泮是一种高度受控的物质，因此存在滥用和成瘾的可能性。出于这个原因，一些医生在寻找和改变正确的剂量时可能过于谨慎。