法国和印度战争的胜利为英国定居者开辟了新的北美地区。以前的居民法国并没有像现在的英国人那样定居下来，也没有在很大程度上影响到印度人民。然而，殖民者现在涌入新征服的地区。印度代表向英国人明确表示，他们对定居者的数量和分布以及英国在该地区越来越多的防御工事感到不满。这最后一点尤其激烈，因为英国谈判代表承诺军事存在只是为了打败法国，但他们仍然坚持到底。许多印度人也对英国显然破坏了在法国和印度战争期间达成的和平协议感到不安，例如那些承诺某些地区将只保留给印第安人狩猎的协议。​

初期印度叛乱

这种印度人的怨恨引发了起义。第一个是​​切诺基战争，由对印度土地的殖民侵犯、定居者对印第安人的袭击、印第安人的报复性袭击以及一位有偏见的殖民领导人试图通过劫持人质勒索切诺基人的行为引起。它遭到了英国人的血腥镇压。驻美英军司令阿默斯特在贸易和礼品赠送方面实施了严格的措施。这种贸易对印度人来说至关重要，但这些措施导致了贸易的下降，大大增加了印度人的愤怒。印度的叛乱也有一个政治因素，因为先知们开始宣扬与欧洲合作和商品的分离，以及回归旧的方式和惯例，以此结束印度饥荒和疾病的恶性循环。这一趋势在印度各集团蔓延开来，有利于欧洲人的酋长们失去了权力。其他人则希望法国重新成为英国的对手。

“庞蒂亚克的叛乱”

定居者和印第安人卷入了小规模冲突，但奥托瓦酋长庞蒂亚克主动出击攻打底特律堡。由于这对英国人至关重要，庞蒂亚克被认为比他实际发挥了更大的作用，整个更广泛的起义都以他的名字命名。来自多个团体的战士蜂拥至围城，包括塞内卡斯在内的许多其他团体的成员，​奥塔瓦人、休伦人、德拉瓦雷斯人和米哈米斯人联合起来与英国人作战，夺取要塞和其他中心。这项工作组织松散，特别是在开始时，没有充分发挥各小组的进攻能力。​

印度人成功地占领了英国的枢纽，许多堡垒沿着新的英国边境倒塌，尽管有三个关键的堡垒仍在英国手中。到7月底，底特律西部的一切都已陷落。在底特律，血腥奔跑战役中，一支英国救援部队被歼灭，但另一支前往救援皮特堡的部队赢得了丛林奔跑战役，随后围攻者被迫离开。随着冬天的临近，对底特律的围攻被放弃，印度各组织之间的分歧日益扩大，尽管他们已濒临成功。

天花

当一个印度代表团要求皮特堡的守军投降时，英国指挥官拒绝了，并将他们赶走。在这期间，他给了他们一些礼物，包括食物、酒精、两条毛毯和一块手帕，这些都是天花患者送的。这样做的目的是让它像多年前那样自然地在印第安人中传播，削弱围攻。尽管他不知道这一点，但驻北美英军司令（阿默斯特）建议他的部下采取一切手段对付叛乱，包括将感染天花的毯子递给印第安人，以及处决印度囚犯。这是一项新政策，在美国的欧洲人中没有先例，它是由绝望和历史学家弗雷德·安德森（Fred Anderson）所说的“种族灭绝幻想”造成的。

和平与殖民地紧张局势

英国最初的反应是试图镇压叛乱，迫使英国统治有争议的领土，即使看起来和平可以通过其他方式实现。在政府发展之后，英国发布了​1763年的皇家公告。它在新征服的土地上建立了三个新殖民地，但把其余的“内陆”留给了印第安人：没有殖民者可以在那里定居，只有政府可以谈判购买土地。许多细节都模糊不清，比如前新法国的天主教居民在英国法律禁止他们投票和担任公职的情况下将受到怎样的待遇。这进一步加剧了与殖民者的紧张关系，许多殖民者曾希望扩张到这块土地，其中一些人已经在那里了。他们还对法印战争的导火索俄亥俄河谷被移交给加拿大政府感到不满。

英国的公告使该国得以与反叛团体进行谈判，尽管由于英国的失败和误解，这些团体被证明是混乱的，其中一个暂时将权力交还给了失宠的庞蒂亚克。最终，条约达成一致，推翻了战后英国通过的许多政策决定，允许向印度人出售酒精和无限量的武器销售。印第安人在战后得出结论，他们可以通过暴力从英国人那里获得让步。英国人试图从边境撤退，但殖民地的寮屋居民不断涌入，暴力冲突仍在继续，即使在分界线被移动之后。庞蒂亚克失去了所有声望，后来在一次无关事件中被谋杀。没有人试图为他的死报仇。