科學家們首次發現瞭如何觀察活體大腦中基因活動的變化。大腦掃描技術可能有助於發現老年痴獃症、精神分裂症和其他神經系統疾病的治療方法。不僅如此，這種方法還可以幫助科學家評估藥物是否按預期的方式發揮作用。

研究人員把重點放在調節DNA如何緊密包裹蛋白質的分子上，蛋白質是我們遺傳物質的結構單位。把DNA想象成一根線，把這些蛋白質想象成一個線軸；繩子纏繞線上軸上的鬆緊程度影響著DNA的表達方式。這些被稱為組蛋白去乙醯化酶的分子，是決定DNA損傷程度的一部分。例如，在老年痴獃症中，這些組蛋白去乙醯化酶（簡稱HDACs）的高水平存在於大腦中調節記憶的部分。

今天的結果是表觀遺傳學的一大進步

為了更好地瞭解這些HDAC是如何工作的，哈佛醫學院馬丁諾斯生物醫學成像中心的肖英威和託尼婭·吉爾伯特領導的科學家花了7年時間開發了今天發表在《科學轉化醫學》雜誌上的這種化合物。他們最終發現的一種叫做[11c]Martinostat的化合物與hdac結合，向研究人員展示了這些酶在大腦中的位置，以及它們的數量。在今天的研究中，科學家給8名健康患者註射了這種化合物，然後用PET腦部掃描追蹤。Martinos放射化學主任、該研究的合著者Jacob Hooker說，這為我們提供了對這些酶如何工作的“對活體人腦的第一次瞭解”。

今天的研究結果對於一個新興的叫做表觀遺傳學的領域來說是一個很大的進步，在這個領域裡，科學家們用“兩者”來回答永恆的“先天還是後天”的問題。大自然給了我們DNA密碼，但後天培養可以使它以不同的方式工作。回到DNA作為弦的隱喻，表觀遺傳學者想弄清楚諸如飲食和運動之類的東西是如何引起化學變化，使DNA或多或少地纏繞線上軸上，以及這些變化是如何影響我們的。直到最近，它還是一個鮮為人知的領域，但人們對新的研究感到興奮，這些研究顯示了環境和基因是如何結合在一起影響許多條件的。例如，一篇著名的論文認為，當大腦擺脫了神經元之間太多的聯絡時，精神分裂症就會發展。今天的研究——這是我們第一次在活著的人腦中看到表觀遺傳活動——不僅最終使我們超越了對老鼠的研究，這項技術還可能被用來診斷疾病。研究人員還發現，HDAC酶的模式比我們預計的更為一致，這為研究腦部疾病提供了進一步的方法。

“直接知道酶是如何分佈的是極其重要的。”

德國馬克斯·普朗克精神病學研究所的表觀遺傳學研究員米拉·雅科夫斯基（Mira Jakovcevski）說：“我們早就知道這些酶在抑鬱症和上癮等疾病中起作用，但她沒有參與這項研究。”。過去，科學家在研究精神病患者死後的腦組織時發現hdac水平異常，通常過高。

但對死腦組織或老鼠的研究並沒有告訴我們多少酶在活著的人腦中是如何工作的。酶的水平在死亡後迅速變化，死亡的腦組織通常至少12小時大。此外，研究死亡組織切片的科學家通常一次只看一個區域，而對活體大腦的掃描可以讓他們同時看到想要的任何區域。”Jakovcevski說，直接瞭解酶在“活體大腦”中的分佈非常重要，“這是一種非常優雅的方法。”

現在我們知道正常的HDAC水平是什麼樣子了，有幾個驚喜。首先，事實證明，健康人在休息時基本上都有相同的酶。這有點出乎意料，因為該領域的核心主張是基因表達可以有很大的差異。在許多情況下，從三個月只用一條腿騎腳踏車到飲食中的脂肪含量，一切都可以改變。所以我們也希望這是真的，因為這種酶在大腦的許多不同的地方以不同的水平出現。取而代之的是，這八名受試者都有相同的模式：大量的HDAC分佈在小腦，這是一個對運動控制很重要的區域，而在白質（主要是結締組織）、杏仁核（調節情緒）和海馬體（幫助導航）中則少得多。這些結果的一致性表明，研究HDACs與這些特定區域基因表達的關係對於更好地理解神經系統疾病具有重要意義。

下一步是學會識別出患病大腦的樣子

有趣的是，研究小組認為，HDAC最多的大腦區域也可能是那些基因最“鎖定”或對改變最具抵抗力的區域。我們已經看到過過過多的HDAC會導致學習問題，所以即使在正常的大腦中，有大量的這種酶也會阻止學習。

這不一定是壞事，因為大腦太多的靈活性會導致其他問題。胡克和他的同事們現在正在開發腦內動物掃描和HDAC阻滯劑的實驗來驗證這一假設。

這項新技術並不完美，只是邁出了第一步。我們還不知道HDAC水平在健康的大腦中是如何自然變化的——例如，隨著時間的推移，人們會變老。化合物[11c]Martinostat與已知存在的11種HDAC中的3種結合。這意味著有些活動仍然是個謎。結果可能與僅結合一種型別或全部11種型別的藥物不同。此外，我們還需要更多的方法來追蹤其他HDAC酶，並建立一個更完整的瞭解它們是如何工作的，Jakovcevski說。

以前，如果研究人員試圖追蹤一種聲稱能用這種方法治療老年痴獃症的藥物，“影象基本上是黑色的。”

把某樣東西形象化意味著我們完全理解它，這種想法總是愚蠢的。”胡克說：“僅僅因為我們能看到HDAC在哪裡工作，並不意味著我們就能自動理解如何解釋訊號。”最大的差距是，當我們看到病人身上有不同的東西時，我們仍然不知道到底該怎麼辦。”

對於胡克和他的團隊來說，下一步是學會識別病人什麼時候“有什麼不同”，以及在不同的情況下是什麼樣子。他們得到了研究精神分裂症、老年痴獃症和亨廷頓氏症患者的資金。亨廷頓氏症是一種遺傳性疾病，可導致運動障礙和痴獃症，這是一個特別有趣的病例，因為醫生可以預測某些癥狀何時會出現，而不是真正出現。這意味著研究人員可以在診斷時掃描患者，並知道將來何時掃描，以瞭解酶水平如何隨著某些癥狀的發展而變化。

一些研究表明，阻斷HDAC可以幫助老年痴獃症患者。到目前為止，美國食品和藥物管理局還沒有批准任何對HDAC有效的治療神經系統疾病的藥物，部分原因是當你不能真正看到藥物的作用時，很難證明藥物有效。胡克說，以前，如果研究人員試圖追蹤一種聲稱用這種方法治療老年痴獃症的藥物，“影象基本上是黑色的”。行為試驗可以顯示一種藥物是否能改善一個人的病情，但如果不直接觀察它是如何起作用的，就很難證明它值得進行這些昂貴的試驗。有了[11c]Martinoset，科學家們可以直接知道他們的藥物是否作用於正確的酶，因此他希望這將“有助於我們瞭解更多和開發臨床試驗的公司，當然也有助於人們。”