科学家们首次发现了如何观察活体大脑中基因活动的变化。大脑扫描技术可能有助于发现老年痴呆症、精神分裂症和其他神经系统疾病的治疗方法。不仅如此，这种方法还可以帮助科学家评估药物是否按预期的方式发挥作用。

研究人员把重点放在调节DNA如何紧密包裹蛋白质的分子上，蛋白质是我们遗传物质的结构单位。把DNA想象成一根线，把这些蛋白质想象成一个线轴；绳子缠绕在线轴上的松紧程度影响着DNA的表达方式。这些被称为组蛋白去乙酰化酶的分子，是决定DNA损伤程度的一部分。例如，在老年痴呆症中，这些组蛋白去乙酰化酶（简称HDACs）的高水平存在于大脑中调节记忆的部分。

今天的结果是表观遗传学的一大进步

为了更好地了解这些HDAC是如何工作的，哈佛医学院马丁诺斯生物医学成像中心的肖英威和托尼娅·吉尔伯特领导的科学家花了7年时间开发了今天发表在《科学转化医学》杂志上的这种化合物。他们最终发现的一种叫做[11c]Martinostat的化合物与hdac结合，向研究人员展示了这些酶在大脑中的位置，以及它们的数量。在今天的研究中，科学家给8名健康患者注射了这种化合物，然后用PET脑部扫描追踪。Martinos放射化学主任、该研究的合著者Jacob Hooker说，这为我们提供了对这些酶如何工作的“对活体人脑的第一次了解”。

今天的研究结果对于一个新兴的叫做表观遗传学的领域来说是一个很大的进步，在这个领域里，科学家们用“两者”来回答永恒的“先天还是后天”的问题。大自然给了我们DNA密码，但后天培养可以使它以不同的方式工作。回到DNA作为弦的隐喻，表观遗传学者想弄清楚诸如饮食和运动之类的东西是如何引起化学变化，使DNA或多或少地缠绕在线轴上，以及这些变化是如何影响我们的。直到最近，它还是一个鲜为人知的领域，但人们对新的研究感到兴奋，这些研究显示了环境和基因是如何结合在一起影响许多条件的。例如，一篇著名的论文认为，当大脑摆脱了神经元之间太多的联系时，精神分裂症就会发展。今天的研究——这是我们第一次在活着的人脑中看到表观遗传活动——不仅最终使我们超越了对老鼠的研究，这项技术还可能被用来诊断疾病。研究人员还发现，HDAC酶的模式比我们预计的更为一致，这为研究脑部疾病提供了进一步的方法。

“直接知道酶是如何分布的是极其重要的。”

德国马克斯·普朗克精神病学研究所的表观遗传学研究员米拉·雅科夫斯基（Mira Jakovcevski）说：“我们早就知道这些酶在抑郁症和上瘾等疾病中起作用，但她没有参与这项研究。”。过去，科学家在研究精神病患者死后的脑组织时发现hdac水平异常，通常过高。

但对死脑组织或老鼠的研究并没有告诉我们多少酶在活着的人脑中是如何工作的。酶的水平在死亡后迅速变化，死亡的脑组织通常至少12小时大。此外，研究死亡组织切片的科学家通常一次只看一个区域，而对活体大脑的扫描可以让他们同时看到想要的任何区域。”Jakovcevski说，直接了解酶在“活体大脑”中的分布非常重要，“这是一种非常优雅的方法。”

现在我们知道正常的HDAC水平是什么样子了，有几个惊喜。首先，事实证明，健康人在休息时基本上都有相同的酶。这有点出乎意料，因为该领域的核心主张是基因表达可以有很大的差异。在许多情况下，从三个月只用一条腿骑自行车到饮食中的脂肪含量，一切都可以改变。所以我们也希望这是真的，因为这种酶在大脑的许多不同的地方以不同的水平出现。取而代之的是，这八名受试者都有相同的模式：大量的HDAC分布在小脑，这是一个对运动控制很重要的区域，而在白质（主要是结缔组织）、杏仁核（调节情绪）和海马体（帮助导航）中则少得多。这些结果的一致性表明，研究HDACs与这些特定区域基因表达的关系对于更好地理解神经系统疾病具有重要意义。

下一步是学会识别出患病大脑的样子

有趣的是，研究小组认为，HDAC最多的大脑区域也可能是那些基因最“锁定”或对改变最具抵抗力的区域。我们已经看到过过过多的HDAC会导致学习问题，所以即使在正常的大脑中，有大量的这种酶也会阻止学习。

这不一定是坏事，因为大脑太多的灵活性会导致其他问题。胡克和他的同事们现在正在开发脑内动物扫描和HDAC阻滞剂的实验来验证这一假设。

这项新技术并不完美，只是迈出了第一步。我们还不知道HDAC水平在健康的大脑中是如何自然变化的——例如，随着时间的推移，人们会变老。化合物[11c]Martinostat与已知存在的11种HDAC中的3种结合。这意味着有些活动仍然是个谜。结果可能与仅结合一种类型或全部11种类型的药物不同。此外，我们还需要更多的方法来追踪其他HDAC酶，并建立一个更完整的了解它们是如何工作的，Jakovcevski说。

以前，如果研究人员试图追踪一种声称能用这种方法治疗老年痴呆症的药物，“图像基本上是黑色的。”

把某样东西形象化意味着我们完全理解它，这种想法总是愚蠢的。”胡克说：“仅仅因为我们能看到HDAC在哪里工作，并不意味着我们就能自动理解如何解释信号。”最大的差距是，当我们看到病人身上有不同的东西时，我们仍然不知道到底该怎么办。”

对于胡克和他的团队来说，下一步是学会识别病人什么时候“有什么不同”，以及在不同的情况下是什么样子。他们得到了研究精神分裂症、老年痴呆症和亨廷顿氏症患者的资金。亨廷顿氏症是一种遗传性疾病，可导致运动障碍和痴呆症，这是一个特别有趣的病例，因为医生可以预测某些症状何时会出现，而不是真正出现。这意味着研究人员可以在诊断时扫描患者，并知道将来何时扫描，以了解酶水平如何随着某些症状的发展而变化。

一些研究表明，阻断HDAC可以帮助老年痴呆症患者。到目前为止，美国食品和药物管理局还没有批准任何对HDAC有效的治疗神经系统疾病的药物，部分原因是当你不能真正看到药物的作用时，很难证明药物有效。胡克说，以前，如果研究人员试图追踪一种声称用这种方法治疗老年痴呆症的药物，“图像基本上是黑色的”。行为试验可以显示一种药物是否能改善一个人的病情，但如果不直接观察它是如何起作用的，就很难证明它值得进行这些昂贵的试验。有了[11c]Martinoset，科学家们可以直接知道他们的药物是否作用于正确的酶，因此他希望这将“有助于我们了解更多和开发临床试验的公司，当然也有助于人们。”