科学家发现了一种由病毒**的蛋白质，它可以阻止强大的基因编辑工具CRISPR-Cas9切割DNA。这种蛋白质使研究人员能够更好地控制CRISPR，这样它就不会剪断意外的遗传密码片段。在未来，这项技术可以用来使基因编辑更加精确和安全。

这种被称为AcrIIA4的蛋白质通过模仿DNA来关闭基因编辑：它基本上就像一个诱饵，愚弄CRISPR的分子剪刀，让他们以为自己在切割实际的DNA。包括CRISPR先驱、加州大学伯克利分校的詹妮弗·杜德纳在内的多家研究机构的科学家表明，这种蛋白质可以减少人类血细胞中不希望发生的基因变化。这一发现发表在今天的《科学进步》杂志上。

CRISPR-Cas9是基于一种细菌用来抵御病毒的防御机制——切断病毒的DN**段。科学家们已经设计出这种自然发生的机制来重新排列基因密码的各个片段，并用它**出肌肉异常发达的比格犬和不传播疟疾的蚊子。最近，科学家们发现病毒有自己的抗CRISPR对策：它们产生的蛋白质可以关闭致命的基因剪接。而现在，研究人员正试图利用这种分子“军备竞赛”来更好地控制我们自己经过调整的CRISPR系统。

尽管像CRISPR-Cas9这样的基因编辑工具非常精确，但它们有时会剪断一些没有被编程切割的DN**段。这些偏离目标的削减可能是危险的，科学家们一直在试图找到防止它们的方法。”用Cas9进行切割非常容易，但真正控制切割的性质至关重要，”Broad研究所CRISPR研究科学家Dane Hazelbaker说，他没有参与这项研究。

今天的研究显示了这些病毒抗CRISPR蛋白中的一种是如何工作的，以及它如何影响一种常用的基因编辑工具。研究人员发现，蛋白质AcrIIA4模仿DNA，这样它就可以与Cas9酶结合，阻止它附着到实际的DNA上并切割它。随后，科学家们对人体血细胞进行了几项实验，以了解如何利用这种蛋白质来防止意外的、脱靶的切割。在使用CRISPR-Cas9之前，他们将抗CRISPR蛋白添加到细胞中，但是这使得CRISPR的分子手术刀完全关闭了——阻止了预期和非预期的编辑。然后，他们把抗CRISPR蛋白和Cas9加在一起，这也减少了想要的和不想要的编辑。最后，研究人员在加入Cas9几个小时后加入AcrIIA4；这防止了CRISPR在错误的位置切割DNA，同时也为在正确的位置切割留出了时间(预期的编辑量减少了一点。）

这可能是因为CRISPR-Cas9在出错和截取不需要的基因片段之前，很可能会切断它的目标DNA。研究合著者、加州大学伯克利分校生物化学、生物物理学和结构生物学助理副教授雅各布·科恩说：“也可能是脱靶量削减的速度比较慢。”他说：“这是一个时机问题。科恩和他的同事能够利用这个时间差使CRISPR更精确。

这就像有一个外科医生“谁的剪刀高兴，这将是Cas9，”Hazelbaker说。你想让外科医生做他必须做的事——比如说，切除阑尾——但你不想让他同时切除附近的任何**，比如你的胆囊。抗CRISPR蛋白基本上是“在他能切其他东西之前，先把剪刀从他手里拽出来，”Hazelbaker说。

这项技术对于确保基因编辑的安全性非常重要。例如，对于镰状细胞贫血等疾病，科学家希望从患者身上提取血细胞，用CRISPR编辑，然后将细胞注射回患者体内。但你要确保CRISPR只切割它应该切割的DN**段，而使用抗CRISPR蛋白可以帮助科学家做到这一点。”蒙大拿州立大学免疫学和传染病系助理教授布莱克·维登海夫特（Blake Wiedenheft）没有参加这项研究，他说：“在治疗方面，你对偏离目标的耐受性将接近于零。”。

在AcrIIA4或其他抗CRISPR蛋白被真正用于治疗人类之前，还有很多工作要做。”科恩说：“这不是你能去药店买到的东西。科学家们需要弄清楚这种蛋白质是否完全安全，以及它是否在其他人类细胞如干细胞中起作用。但它显示了这些由病毒自然设计的抗CRISPR系统中隐藏着多大的潜力。科学家们应该仔细分析更多这些蛋白质，看看他们是否能找到其他方法来更好地控制CRISPR。”“有一个完整的抗CRISPR蛋白动物园，”科恩说。

Wiedenheft同意这一观点，并表示这种潜力是无穷的。”这就是创新的热点所在。”